一.胶质瘤的临床表现：

星形细胞瘤：一般症状为颅内压增高表现，头痛、呕吐、视神经乳头水肿、视力视野改变、癫痫、复视、颅扩大（儿童期）和生命体征改变等。

1、症状依肿瘤生长位置不同而异

①大脑半球星形细胞瘤：约1/3患者以癫痫为首发症状约60%患者发生癫痫。

②小脑星形细胞瘤：患侧肢体共济失调，动作笨拙，持物不稳，肌张力和腱反射低下等。

③丘脑星形细胞瘤：病变对侧肢体轻瘫，感觉障碍及半身自发性疼痛，患侧肢体共济运动失调、舞蹈样运动，亦可表现为精神障碍，内分泌障碍，健侧同向偏盲，上视障碍及听力障碍等。

④视神经星形细胞瘤：主要表现为视力损害和眼球位置异常。

⑤第三脑室星形细胞瘤：因梗阻性脑积水患者常表现为剧烈的发作性头痛，并可出现突然的意识丧失，精神障碍，记忆力减退等。

⑥脑干星形细胞瘤：中枢肿瘤常表现为眼球运动障碍，桥脑肿瘤多表现为眼球外展受限，面神经及三叉神经受累，延髓肿瘤常表现为吞咽障碍及生命体证改变。

脑干肿瘤(脑干胶质瘤)介绍：

脑干胶质瘤：占颅内肿瘤的1.4%。主要为神经胶质瘤，其中以星形细胞瘤和极性成胶质细胞瘤较为多见，其次是少枝胶质细胞瘤、室管膜胶质瘤、髓母细胞瘤，此外还可见到血管瘤（包括血管网织细胞瘤）、囊肿、畸胎瘤、结核瘤、转移性肿瘤等。儿童及青少年好发，特别是5~9岁儿童发病率最高。儿童病人常以分化较差的极性成胶质细胞瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤为多，成年病人则以星形细胞瘤为多。儿童患者病程短、进展快；常在较短时间（数周至数月）内即引起严重的脑干症状；成年患者病程长、进展慢，可数月甚至1年以上始出现严重的脑干症状。各种肿瘤在脑干中分布的部位略有不同，星形细胞瘤可分布于脑干的各部位，髓母细胞瘤和室管膜瘤则分布于导水管的被盖部位和第四脑室底。

脑干胶质瘤：的症状可分为一般症状和局灶性症状两类。一般症状以后枕部头痛为常见。儿童常有性格改变，不少病人伴有排尿困难。颅内压增高常不是脑干肿瘤的首发症状。因此，对于进行性交叉性麻痹或多发性颅神经麻痹合并锥体束损害，无论有无颅内压增高均应首先考虑脑干肿瘤的可能。脑干肿瘤的局灶性症状随肿瘤的部位而异，由于肿瘤的浸润性生长，明确划分具体部位如中脑或桥脑实际上是困难的。

中脑肿瘤： 由于肿瘤极易阻塞导水管，故早期可出现颅内压增高症状。也有首发症状为精神和智力改变，这可能与网状结构受累有关。根据肿瘤侵袭部位不同，常表现有：①动眼神经交叉性偏瘫综合症——Weber综合症，病变位于大脑脚底部，出现病侧动眼神经麻痹，对侧上、下肢体和面、舌肌中枢性瘫痪。②四叠体综合症——Parrnaud综合症，表现眼睑下垂、上视麻痹、瞳孔固定、对光反应消失、会聚不能等。③Benedikt综合症，表现为耳聋等、病侧动眼神经麻痹、对侧肢体肌张力增强、震颤等。

桥脑肿瘤： 占全部脑干肿瘤半数以上，多见于儿童。早期儿童常以复视、易跌跤为首发症状；成年人则常以眩晕、共济失调为首发症状。90%以上病人有颅神经麻痹症状，约40%病人以外展神经麻痹为首发症状，随着肿瘤发展出现面神经、三叉神经等颅神经损害和肢体的运动感觉障碍。常表现有Millard-Gubler综合症——桥脑半侧损害，包括面神经交叉瘫，若病变位于桥脑下半部偏一侧时致病侧周围性面瘫伴对侧肢体偏瘫。

延髓肿瘤： 首发症状常为呕吐，易被误诊为神经性呕吐或神经官能症，特别是成年患者。病人可有不同程度头昏、头痛，然后较早出现后组颅神经麻痹的症状，如吞咽困难、进食呛咳、讲话鼻音、伸舌不能等。肿瘤累及双侧时则出于真性延髓麻痹症群，同时伴有双侧肢体运动、感觉障碍及程度不等的痉挛性截瘫，病程早期可有呼吸不规则，晚期可出现呼吸困难或衰竭。临床上常表现的延髓半侧损害有：①舌下神经交叉瘫（Jackson综合症）；②吞咽、迷走交叉瘫（Avellis综合症）；③Schmidt综合症——病侧Ⅸ~Ⅶ颅神经麻痹及对侧半身偏瘫；④延髓背外侧综合症（Wallenberg综合症）等

2.临床变现还与病理分型和分级有关

①胶质母细胞瘤：肿瘤高度恶性生长快，病程短，自出现症状至就诊多数在3个月之内，高颅内压症状明显，33%患者有癫痫发作，20%患者表现淡漠、痴呆、智力减退等精神症状，（患者）可出现不同程度的偏瘫，偏身感觉障碍、失语和偏盲等。少枝胶质细胞瘤及间变（恶性）少枝胶质细胞瘤：癫痫常为首发症状，精神症状以情感异常和痴呆为主，侵犯运动、感觉区可产生偏瘫，偏身感觉障碍及失语等，高颅压症状出现较晚。

②髓母细胞瘤：

肿瘤生长快，高颅压症状明显；小脑功能损害表现为步态蹒跚，走路不稳等；复视、面瘫、头颅增大（儿童）、呛咳等；肿瘤转移是髓母细胞瘤的重要特征。

③室管膜瘤

颅内压增高症状；脑干受压症状（呕吐、呛咳、各咽困难、声音嘶哑、呼吸困难） 、小脑症状（走路不稳 、眼球震颤等）及偏瘫、眼球上运动障碍等；手术后复发率几乎为100%易发生椎管内转移。

④脉络丛乳头状瘤：

脑积水及肿瘤占位引起高颅压症状，儿童常见头颅增大；精神淡漠，嗜睡或易激惹；肿瘤位于侧脑室者有对侧锥体束征；后颅凹者内走路不稳，眼球震颤，共济运动失调，第三脑室者为双眼上视困难。

⑤松果体细胞瘤：颅内压增高；听力及眼球运动障碍，影响到视力下部表现为尿崩症、嗜睡和肥胖等，内分泌症状表现为性征发育停滞或不发育；部分患者可出现癫痫发作及意识障碍。

二.脑胶质瘤的特点及治疗现状

胶质细胞瘤的生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织，偏良性者生长缓慢，病程较长，自出现症状至就诊时间平均两年，恶性者瘤体生长快，病程短，自出现症状到就诊时多数在3个月之内，70-80%多在半年之内。

目前国内外对于脑胶质瘤的治疗普遍为手术、中药、放疗、化疗、X刀、γ刀等。

1. 手术：手术治疗基于脑胶质瘤的生长特点，理论上手术不可能完全切除，生长在脑干等重要部位的肿瘤有的则根本不能手术，所以手术的治疗目的只能局限于以下5个方面①明确病理诊断，②减少肿瘤体积降低肿瘤细胞数量，③改善症状缓解高颅压症状；④延长生命并为随后的其他综合治疗创造时机；⑤获得肿瘤细胞动力学资料，为寻找有效治疗提供依据。

脑胶质瘤手术后很容易复发，３、４级复发快的１个月，１、２级复发慢的几年。

2.放疗：放射治疗几乎是各型脑胶质瘤的常规治疗，但疗效评价不一，室管膜瘤中度敏感外，其他类型对放疗均不敏感，有观察认为放疗与非放疗者预后相同。此外射线引起的放射性坏死对于脑功能的影响亦不可低估。

X-刀、γ-刀—均属放射治疗范畴，因肿瘤的部位、瘤体大小（一般限于3厘米以下）及瘤体对射线的敏感程度，治疗范畴局限，目前认为胶质瘤，特别是性质恶性的星形Ⅲ-Ⅳ级或胶质母细胞瘤均不适合采用R-刀治疗。

3.化疗：原则上用于恶性肿瘤，但化疗药物限于血脑屏障及药物的毒副作用，疗效尚不肯定，常用BCNU、CCNU、VM-26等有效率均在30%以下。

4.脑胶质瘤中医治疗：有些中药可能对治疗有一定帮助，但是目前缺乏科学根据。

1.问：什么是垂体腺瘤pituitary tumor？ 答：垂体腺瘤pituitary adenoma是由垂体前叶细胞突变形成的一种良性肿瘤． 2.问：为什么会生垂体瘤？ 答：这个问题我们也在研究，可以用单克隆细胞异常增殖来解释。目前还未找到垂体瘤确切的发病机制。 3.问：垂体瘤的发病率高吗？ 答：大规模统计的结果是每年在十万人当中有一个人发病。不过生了垂体瘤也不要怕，毕竟是良性的疾病，有办法治好的。 4.问：垂体瘤会遗传吗？ 答：目前还没有找到确切证据说明垂体瘤会遗传，因此，即使生了垂体瘤，您也可以放心，不会遗传给下一代。如果有人发现家族性的垂体瘤，请您立即告诉我，我给予重奖，决不食言。 5.问：垂体瘤的症状有哪些？ 答：回答这个问题首先要知道垂体瘤的分类：垂体瘤根据分泌激素的种类可分为：1)泌乳素型垂体瘤：男的表现为性功能障碍，女的表现为月经不调甚至闭经，溢乳（出奶水），不孕等。2)生长激素型垂体瘤：主要表现为巨人症，面容改变，手足粗大（穿鞋子尺码增加），血糖升高等。3)ACTH型垂体瘤：主要表现为肥胖、满月脸、多毛、紫纹（身上紫红色的皮纹）等。4)无功能型腺瘤：不分泌激素，肿瘤增大引起的视力下降、视野缺损、头痛等。5)其它还有FSH、LH、TSH型垂体瘤，很少见。 除了各自的症状，共同表现还有多饮多尿（口渴、小便多），头痛，头晕，视力明显下降，视野缺损（两边看不清）。如果为垂体瘤卒中（肿瘤出血）还可以有剧烈头痛、恶心、呕吐、甚至失明。  6.问：如何检查出垂体瘤？ 答：一般要拍CT和磁共振（MRI）才可以发现，注意要确诊需拍“鞍区CT和鞍区磁共振”，并且最好打造影剂。建议到大医院拍片子，因为大医院的机器比较好，拍出来的片子比较清楚。拍不清楚等于白拍。 7.问：检查出垂体瘤怎么办？是吃药还是开刀？ 答：目前对垂体瘤的治疗还是以手术为主，辅以药物治疗、放射治疗、伽马刀，X刀等。药物主要是溴隐停，疗效较为肯定，但价钱较贵。只要刀开得好，绝大多数垂体瘤是能够治愈的。 8.问：我月经不调且溢乳，拍磁共振片子说是没有垂体瘤，那是怎么回事？ 答：一部分女病人有闭经溢乳症状，验血显示泌乳素增高，但磁共振没有发现垂体瘤，这就是所谓的：高泌乳素血症，这些病人需要内科药物治疗，不需要开刀。 9.问：我拍了磁共振，报告说垂体腺增生是怎么回事？ 答：垂体腺增生是由于人的内分泌环境改变，如青春期、怀孕等刺激垂体腺体生长，一般不是很大，不需要开刀。 10.问：垂体瘤开刀有风险么？ 答：垂体瘤的位置在鞍区，周围有视神经、颈内动脉、下丘脑等重要神经结构，所以手术还是有一定风险的。当然，每个垂体瘤病人的风险也各有差异。一般长得越大，难度越大。所以，要开刀还是要找大医院，找专家。一般的省立医院神经外科的教授、主任，开垂体瘤的数量和经验都不是很丰富，所以建议还是上天坛、华山这两家医院比较牢靠。而目前华山医院神经外科以李士其教授为主的神经外科医生 已经做了四五千例垂体瘤，手术经验和手术效果都是全国最好的。 11.问：伽马刀对垂体瘤有效么？ 答：伽马刀不能用于比较大的（一公分以上）、囊性的、靠近视神经的垂体瘤，所以它的作用范围比较有限，主要作用于一公分以下，实质性的小垂体瘤，或者作为手术后的辅助治疗手段。华山医院神经外科伽马刀治疗中心成立于1993年，是国内最早、最大的伽马刀治疗中心。 12.问：听说垂体瘤术后很多人出现尿崩，是怎么回事？还会出现哪些并发征呢？ 答：垂体瘤手术或多或少总要影响到垂体后叶，这就容易引起手术后垂体后叶素分泌不足，而垂体后叶素的功能之一是控制尿量，所以就可导致尿量增多乃至尿崩。尿崩并不可怕，多喝点水，用点双克，卡马西平，垂体后叶素、弥凝之类的药物，绝大多数病人可以治愈。至于其它并发征，有下丘脑反应、视神经受损、脑脊液漏等，手术之前医生会向病人家属解释的。 13.问：垂体瘤手术后会复发么？ 答：首先说明：垂体瘤是良性肿瘤，但也有一定的复发率，大约百分之十几左右。主要还是和肿瘤本身特性有关。一般的垂体瘤，只要手术切得干净，复发率很小；但是一些侵袭性垂体瘤，非常容易复发。至于哪些是侵袭性垂体瘤，根据磁共振和病理报告可以帮助医生鉴别。所以，我们一般让病人手术后三天、一个月、三个月、半年、一年都复查片子，观察手术区域的动态变化，评价手术疗效。 14.问：垂体瘤手术后要做放疗么？ 答：以前的观点是手术后都做放疗，结果很多病人垂体功能低下，生活质量差。现在我们认为：一 垂体般垂体瘤，只要手术切得干净，都不需要作放疗，只有一些侵袭性垂体瘤，术后有残留或复发，要放疗或者伽马刀治疗。 15.为什么垂体瘤手术前后要吃强的松？为什么手术前尽量不要吃溴隐停？ 答：垂体瘤手术容易影响皮质醇激素的分泌，所以手术前后要补充激素（强的松）。我们一般手术后强的松吃5mg， 3次/日，两周后改成5mg bid。激素量要慢慢减下来。溴隐停容易引起垂体瘤质地变硬，手术当中不太好切除，所以开刀前尽量停用溴隐停。 16.什么叫拉氏囊肿（Rathke´s）囊肿？它和垂体瘤有什么区别？ 答：Rathke´s囊肿是一种较少见的鞍区先天性囊肿。很容易和囊性垂体瘤混淆。目前人们对它的认识逐渐加深。Rathke´s囊肿是良性的囊肿，也会引起内分泌症状，所以应该手术。它的手术效果很好，预后比垂体瘤好，不会复发。 17.关于垂体瘤您还有什么什么疑问，您可以在这里留言或者发电子邮件，我们一定有问必答。

 1、概述：

神经胶质瘤来自神经系统支持组织，属外胚叶肿瘤

很多胶质瘤其瘤细胞与成熟的或未成熟的胶质细胞相似 

 2、分型：

（1）星形细胞瘤

①发生：

由星形细胞发生，占胶质瘤中的半数以上

成年人多发生在大脑半球，小儿多发生在小脑。其它如丘脑、脑干和脊髓均可发生

星形细胞瘤可分为纤维型和原浆型两类

肿瘤在脑内呈浸润性生长，大小不一，可以侵犯1个或2个以上的脑叶，甚至经胼胝体侵入对侧大脑半球

②大体形态：

纤维型星形细胞瘤比较硬韧

原浆型星形细胞瘤质软，常可见有囊性变

瘤内出血和坏死比较少见

③显微镜下形态：

瘤组织由分化比较成熟的星形细胞组成

纤维型星形细胞瘤富于胶质纤维

原浆型星形细胞瘤富于细胞浆

若是星形细胞比较密集，细胞有异型性，且见丝状核分裂像，血管内皮细胞和外膜细胞增生，小灶状出血和坏死，则称星形母细胞瘤，或称分化不良星形细胞瘤

（2）多形性胶质母细胞瘤

①发生：

是成年人比较多见的恶性胶质瘤

发生率仅次于星形细胞瘤

多发生在大脑半球，很少发生在小脑

②大体形态：

肿瘤浸润范围比较大，可以侵犯几个脑叶，或经胼胝体侵犯对侧大脑半球

肿瘤质软，灰红色，常出现大片出血和坏死区

瘤周围组织显著水肿，甚至液化，出现假性分界

其实瘤细胞浸润范围远较肉眼所见广泛得多

③显微镜下形态：

瘤细胞分化不成熟，多形性，异型性，有较多核分裂像，常出现单核和多核瘤巨细胞

血管内皮细胞和外膜细胞显著增生，血管腔内有血栓形成，散在大片出血和坏死

和分化不良星形母细胞瘤没有明确的区

（3）少突胶质细胞瘤和少突胶质母细胞瘤

①发生：

由少突胶质细胞发生

患者多是中年人，也可见于儿童，主要发生在大脑半球白质内

②大体形态：

肿瘤质软，灰红色，界限不清，常有钙化和囊性

③显微镜下形态：

瘤细胞形态比较一致，胞核圆形，深染，核周胞浆因水肿而显空白，间质少，常见钙化灶和囊肿形成若是瘤细胞大小、形态、核染色性不一致，并出现巨瘤细胞，具有核分裂像，血管内皮细胞增生，有出血和坏死，则称少突胶质母细胞瘤

（4）室管膜瘤和室管膜母细胞瘤

①发生

常和脑室壁和中央管有联系，多见于第四脑室、侧脑室和脊髓内

患者多为幼儿和青年人

②大体形态：

肿瘤灰红色，质软，多呈结节状突于脑室腔内或位于脑或脊髓实质内

③显微镜下形态：室管膜瘤分为上皮型、乳头型、乳头粘液型和细胞型四种。

（5）混合性胶质瘤

肿瘤是由两种或者两种以上的胶质瘤类型所组成，各占相当的分量

这种胶质瘤多见于小儿，可见于小脑及大脑内

肉眼观察与一般胶质瘤形态无异，需依靠组织学检查来诊断

（6）髓母细胞瘤

①发生

是小儿颅内较常见的恶性肿瘤

主要发生在小脑蚓部，可突入第四脑室内，亦可侵入周围组织

常沿脑脊液呈种植性播散

②大体形态

 肿瘤紫红色，粘冻状，与脑实质之间界限不清，出血坏死少见

③显微镜下形态：

  瘤细胞密集，间质少，瘤细胞小，胞核园形或椭圆形，深染，胞浆少，核分裂像多见，细胞常呈假菊花形排列

  如肿瘤侵及软膜，常伴有纤维结缔组织的明显增生

（7）脉络丛乳头状瘤

①发生

由脑室内脉络丛发生，好发于第四脑室和侧脑室可经第四脑室侧孔突入小脑桥脑角内生长

②大体形态：肿瘤呈粉红色，质软，表面呈绒毛状，常见有钙化

③显微镜下形态：

瘤组织呈乳头样结构，外覆盖着分化良好的上皮细胞，可有钙化或砂粒小体形成

其恶性类型称脉络丛乳头状癌

①发生

比较少见，多发生在青年人

常见在第三脑室后部，即松果体部位

②大体形态：

肿瘤灰红色，球形，无包膜形成

③显微镜下形态：

瘤组织由单一的上皮样细胞组成，胞体大小中等

核圆或椭圆形，含较多染色质而深染，大多没有核仁

胞浆淡而界线不清，分布于纤维组织所形成的间质中，一般无核分裂像

松果体母细胞瘤则由较密集的小细胞组成，其分化程度低，细胞核小而密集，胞浆稀少,染色极深，形态极似小脑的髓母细胞瘤

  垂体瘤

一、前沿学术综述

古代时人们已注意到巨人和侏儒是疾病状态，但当时并未将此归咎于垂体功能障碍。此后对巨人症和肢端肥大症的骨骼进行研究才肯定其病理性质，尸检还发现病人垂体窝扩大。垂体的病理性扩大是在17世纪被发现的，而它对邻近组织的压迫，特别是致盲则是在18和19世纪才见报道。

1909年，美国库欣提出了“垂体功能亢进”和“垂体功能减退”的两个名称，来表述垂体前叶功能亢进或减退。在此后30年内他对垂体的研究作了杰出贡献。他认为前一种情况是由于肿瘤或增殖的垂体分泌激素过多所致，而后一种则是由于肿瘤对正常垂体的压迫使垂体萎缩所致，并指出垂体功能减退可导致成人第二性征消失，后来又将垂体功能亢进和减退混合存在的病例称“垂体功能异常”。库欣认为垂体前叶完全缺如或遭破坏（“无垂体功能”）时机体将无法生存。当时对垂体肿瘤的病理所知甚少，除腺瘤外，仅有腺病等.1900年，德国Carl Benda取得了一个重大发现，他在垂体病灶中查到了有嗜染性颗粒的细胞。

1901年，在X线被发现6年后，柏林Herrmann在1例垂体肿瘤病人的放射线片上观察到蝶鞍扩大。1912年维也纳 Arthur Schuller出版的《X 线诊断》一书，对垂体肿瘤所致蝶鞍变化以及肢端肥大症时的骨骼病变作了描述。库欣亦主张用X线摄片检查，作为垂体手术时一种参考。1989年英国的霍斯利采用额部入路进行了首例垂体手术。

1．垂体瘤的病因学

1．1垂体瘤细胞自身内在缺陷  现在运用分子生物学技术已弄清大多数有功能的及无功能腺瘤是单克隆源性的，源于某一单个突变细胞的无限制增殖。发生变异的原因为癌基因的激活和（或）抑制癌基因的失活。多种腺垂体肿瘤的发病机制均涉及到抑癌基因p16/CDKNA(相对分子量为16000) 的失活，该基因的C碱基及G碱基的重复单位(CPG) 岛发生频繁甲基化是导致失活的原因。因此，将来有可能发展一种治疗方法使抑癌基因的CpG岛去甲基化，恢复其抑癌作用而达到治疗目的。

1．2旁分泌与自分泌功能紊乱  下丘脑的促垂体激素和垂体内的旁分泌或自分泌激素可能在垂体瘤形成的促进阶段起一定作用。生长激素释放激素有促进生长激素分泌和生长激素细胞有丝分裂的作用。分泌生长激素释放激素的异位肿瘤可引起垂体生长激素瘤。某些生长因子如甲状旁腺素相关蛋白、血小板衍化生长因子、转化生长因子a和B,白介素、胰岛素样生长因子等在不同的垂体瘤中都有较高水平的表达，它们可能以旁分泌或自分泌的方式促进垂体瘤细胞的生长和分化。神经生长因子的缺乏对于催乳激素瘤的发生和发展起一定的促进作用，在催乳激素瘤的治疗过程中，对多巴胺受体激动药不敏感的患者在给予外源性神经生长因子后，由于神经生长因子促进肿瘤细胞进一步分化，成为表达神经递质多巴胺受体蛋白更多的与正常泌乳素细胞类似的细胞，这样就可以改善药物抵抗的程度。

1．3下丘脑调节功能紊乱  下丘脑抑制因子的作用减弱对肿瘤的发生可能也有促进作用。肾上腺性库欣综合征患者在作肾上腺切除术后，皮质醇对下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素分泌的负反馈抑制减弱，使该激素分泌增多，患者很快就发生ACTH腺瘤，慢性原发性甲状腺功能减退症患者也常发生垂体促甲状腺激素瘤，这些都足以说明缺乏正常的靶腺激素负反馈机制及随后的下丘脑调节功能紊乱对ACTH腺瘤的发生可以起促发作用。

2．垂体瘤分子生物学特征

2．1垂体瘤的染色体变异  垂体瘤可以单发或作为遗传性内分泌肿瘤类型1(MEN1)的一部分,这种遗传病是通过定位于11q13的基因改变而引起。肿瘤遗传学的研究结果表明,在100例垂体肿瘤中有38例有DNA或染色体结构畸变,而在功能性和非功能性腺瘤之间没有明显的差别。最近的研究结果提示,染色体畸变通常可能与肿瘤的侵袭性生长相关,而非随机染色体数目的改变则可能代表了肿瘤发生的最初过程。

2．2垂体肿瘤与癌基因

2．2．1 Gsp原癌基因  G蛋白是一个具有内在GTP酶活性的蛋白质家族,它们在细胞表面经过一系列配体受体作用而传递生物信息。这些复合体的亚单位(Gs,Gi和Gq)通过它们的激活的GTP复合物在信号级联反应中代表了相似的作用分子。活性Gs蛋白A亚单位杂合性点突变是最早在垂体瘤中发现的起主要作用的活性突变。如果错义突变发生在201位(精氨酸变为半胱氨酸或组氨酸)或者227位(谷氨酰胺变为精氨酸或亮氨酸),Gs蛋白活性就有改变。突变的原癌基因gsp主要发生在生长激素肿瘤中。Gsp蛋白在其他类型的垂体肿瘤中的突变发生率很少(<10%)。在gsp原癌基因和临床特征之间尚未证实有明确的联系,而其刺激cAMP浓度提高,从而促使生长增殖和生长激素分泌的直接机制还不清楚,但是可能涉及转录元件cAMP结合蛋白(CREB)的磷酸化形式。

2．2．2垂体肿瘤转化基因  在NIH3T3细胞株中垂体肿瘤转化基因(pggt)的过度表达可导致该细胞株的转化,并在无胸腺小鼠体内诱导肿瘤的发生。另外,在人类垂体瘤的所有亚型中都有pggtmRNA数目增加,其在最大的肿瘤中的表达量可有10倍的增加。PTTG蛋白存在于细胞质和细胞核内,包含一个SH3-相配的区域,这提示其可能参与细胞间的信号转导,并有可能诱导碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的表达,调节细胞生长和血管再生。在大多数垂体肿瘤中对PTTG表达的研究显示,它是肿瘤生长的早期改变并可通过旁分泌的形式诱导bFGF。另外,还有相关的研究推测PTTG可以激活c-myc等其他原癌基因。

2．3 垂体肿瘤与抑癌基因

2．3．1 肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene,tsg)功能缺失的机制  肿瘤抑制基因功能缺失有3个基本机制:①功能缺失来源于一个等位基因的缺失并伴有另一等位基因的突变,如家族性或单发的视网膜母细胞瘤中的视网膜母细胞瘤基因(rb1)；②一个基因的两个等位基因的纯合性缺失可能导致肿瘤抑制基因的功能缺失。例如在头颈部肿瘤中的p16cdkn2a基因,70%的原发肿瘤通过这一机制丢失基因；③肿瘤抑制基因的缺失或表达减少可能是通过其相关嘧啶-嘌呤二核苷酸岛的甲基化。如p16cdkn2a肿瘤抑制基因,由于甲基化而缺失的占原发性结肠癌的40%,并在它们相应的细胞系中增加到92%。在染色体10q26(15%),11q13(31%)和13q12-14(25%)中的等位缺失,证实了这些区域是垂体瘤中肿瘤抑制基因的部位。另外,等位基因与肿瘤侵袭性的增加有关。在侵袭性肿瘤和癌中等位基因缺失的发生率分别达到33%和73%,而非侵袭性肿瘤中发生率只有9.5%。对9p的分析发现这一区域是肿瘤发生的早期改变,其在侵袭性和非侵袭性非功能性肿瘤中杂合缺失的发生频率是31%,提示这是垂体瘤发生的早期表现。大多数肿瘤表现出非连续性缺失,但不包括p16cdkn2a基因本身的缺失。

2．3．2 有关等位基因缺失的肿瘤抑制基因MEN-1是一种常染色体内分泌肿瘤综合征,涉及甲状旁腺、胰腺、垂体瘤。在家族性和散发性MEN-1患者中发现men-1基因的突变导致功能缺失。在MEN-1患者的肿瘤中常见另一个men-1等位基因的突变。men-1基因的失活突变在散发的垂体瘤中非常少见。Rb1敲除小鼠中发现了来源于垂体中叶的垂体腺癌,从此开展了对rb1位点的等位基因缺失的研究。

二、临床问题

1．垂体瘤的诊断和分类

临床分类 根据肿瘤细胞有无合成和分泌有生物活性激素的功能将垂体肿瘤分为功能性垂体肿瘤和无功能肿瘤。一般而言，功能性垂体肿瘤细胞浆中有激素颗粒，但不能说胞浆中无激素颗粒的肿瘤细胞无激素分泌功能。因为胞浆中无激素颗粒的肿瘤细胞临床上仍可表现为肢端肥大症或库欣综合征等。有些垂体肿瘤虽无功能，但能合成垂体前叶糖蛋白激素的a亚基。具有分泌生物活性激素功能的垂体瘤可按其分泌的激素不同而命名，如催乳激素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、黄体生成激素-卵泡刺激素瘤及混合瘤等。其中催乳激素瘤约占50%-55%，生长激素瘤 占20%-23%，ACTH瘤占5%-8%，促甲状腺激素瘤与黄体生成激素-卵泡刺激素瘤较少见。不具备激素分泌功能的垂体瘤称为无功能垂体腺瘤，占20%-25%。

影像学分类 根据影像学方面的特征进行分类。将垂体肿瘤分为微腺瘤和大腺瘤，前者直径小于10mm，后者大于 10mm；根据垂体肿瘤有无侵犯性可将垂体肿瘤分为侵犯性和非侵犯性。

病理学分类 垂体前叶各种细胞对不同染料的亲和力不同，用常规组织染色，可将垂体前叶细胞分为嫌色细胞和嗜色细胞。前者不染色；后者根据嗜色性质再分为嗜酸性和嗜碱性细胞。嗜酸性细胞可被酸性染料如伊红染成红色的胞浆颗粒；嗜碱性细胞则被碱性染料如苏木精将胞浆颗粒染成紫色。术后病理组织切片进行免疫细胞化学分析能查出肿瘤分泌激素的类型，但必须强调免疫染色阳性只反映某一激素有储存，不一定与该激素的合成或释放增多相关。

2．垂体瘤手术方式的选择

垂体瘤的手术方式分为经蝶和经颅手术方式。现一般采用经蝶手术，然而如果肿瘤向鞍旁发展，或累积中颅窝的垂体瘤仍然需开颅手术。

3．侵袭性垂体瘤治疗方案

外科手术、常规放疗(包括适形放疗)，立体定向放射外科和药物治疗是本病的治疗方法,应根据病人的情况选用一种或几种综合治疗方法

3．1术前处理  由于病人多有垂体功能低下或异常,因此应根据病人术前内分泌检查情况进行激素治疗及纠正营养和水电解质失调。

3．2外科手术  应根据肿瘤生长部位，方向和大小,以及手术者的经验选用下列一种或联合手术入路:①扩大前颅底硬膜外入路:适用于向前，下方生长的肿瘤；②扩大中颅底硬膜外入路:适用于向鞍旁海绵窦生长的肿瘤；③经纵裂入路:适用于向鞍上，三脑室生长的肿瘤；④扩大经蝶入路:适用于向蝶窦，斜坡方向的肿瘤。采用前颅底或中颅底硬膜外入路手术者,由于侵袭性垂体瘤可向鞍上生长,手术有时需切开硬膜,在硬膜下实施对肿瘤的切除，对少数质地较硬的垂体瘤,不可强求对肿瘤的全切除,以免引起严重的神经系统并发症与后遗症，由于肿瘤常侵犯蝶窦，筛窦,因此应注意颅底硬脑膜的修补和开放副鼻窦的处理,避免脑脊液漏的发生，术中应用神经导航技术、内窥镜辅助显微外科技术,有助提高手术的准确性、安全性以及疗效

3．3放射治疗  适用于术后肿瘤残留、复发或病人不耐受外科手术者，不主张对适合外科手术的侵袭性垂体瘤患者进行术前放疗,因为放射治疗对瘤体较大的侵袭性垂体瘤治疗效果较差,且有一定的并发症。

3．4立体定向放射外科治疗  适用于瘤体在3cm之内,且与视觉通路间隔超过3mm的术后残留或复发的肿瘤

3．5药物治疗  ①嗅隐停:适用于泌乳性垂体瘤术后泌乳素水平仍高者，由于长期服用嗅隐停会引起瘤内纤维化,使肿瘤质地变得坚硬,增加手术切除难度，因此,除非病人不适合手术,嗅隐停不应作为侵袭性垂体瘤单独的治疗方法；②奥曲肽(octreotide):适用于生长素腺瘤的辅助治疗,可使血GH水平下降,瘤体缩小。

由于侵袭性垂体瘤发现时瘤体多已巨大,并常侵犯多个颅内重要结构,因此外科手术切除率远低于非侵袭性垂体瘤。Laws等指出即使侵袭性垂体瘤做到镜下全切,其复发率仍有20%，因此,巨大侵袭性垂体瘤的诊断和治疗水平还有待于提高。

4．垂体微腺瘤的处理原则

因本病为良性病变,生长缓慢甚至停顿,Molitch等引证文献,垂体微腺瘤明显增大的可能性只有5%，大多数偶然发现。因此如无明显症状,不需手术治疗,但要定期复查,至少一年复查CT或MRI一次,如发现肿瘤增大可考虑手术治疗，少数病例有内分泌功能障碍和视野缺损则为手术指征。如病人头痛明显,临床考虑与垂体微腺瘤有关,经保守治疗无效,可作为手术的相对适应证,个别病人无任何症状,经偶然检出病变后心理负担重,在经蝶手术设备和技术均较成熟的医院可考虑手术探查,既能明确诊断,切除肿瘤,又可解除病人的顾虑。

5．放射治疗在垂体瘤治疗中的应用

放射治疗适于手术不彻底或可能复发的垂体瘤及原发腺癌或转移瘤病例。一般来说，放射治疗有一定效果以实质性者较有囊变者敏感。它可以控制肿瘤发展，有时使肿瘤缩小，使视力视野有所改变，但是不能根本治愈。年老体弱部适于手术者，或手术切除部彻底者可以采用。在放射治疗过程中，有时瘤内坏死出血，视力急剧下降，甚至失明，应立即中断放射治疗并采用手术挽救视力。晚期较大垂体瘤视神经受压较重，其血液供给非常差，放射治疗有时可使仅有的一点视力丧失，但能控制肿瘤的发展，对病人仍有一定好处。由于垂体瘤性质不一样，肿瘤受压的反应和内分泌功能音响不同，放疗的影响也不同。

6．药物治疗垂体瘤

在众多治疗垂体瘤的药物中疗效得到明确肯定的是一类以溴隐亭为代表的多巴胺 受体激动药，药物治疗已成为催乳激素瘤的首选治疗。此外用奥曲肽或溴隐亭治疗生长激素瘤也取得一定的临床疗效。溴隐亭是一种半人工合成的麦角生物碱的衍生物，为多巴胺受体激动药，能有效抑制催乳激素的分泌，并能部分抑制生长激素的释放。目前已有多种新型多巴胺 受体激动药问世，对多巴胺 受体选择性较强的有培高利特，喹高利特 和卡麦角林。临床观察发现不同患者对溴隐亭治疗的反应程度不一，疗效与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多，溴隐亭治疗的效果越好。5%-10%的患者对溴隐亭不敏感，这不仅与肿瘤细胞表面多巴胺 受体表达减少有关，可能也涉及到受体转录后的拼接缺陷。阴道放置溴隐亭片可取得和口服相似的疗效。单次阴道给药药效可持续24小时之久，且胃肠道反应较小。大多数患者对溴隐亭的耐受性好，常见的不良反应是恶心和体位性低血压，偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。少见的不良反应有指（趾）端血管痉挛、鼻腔充血、头痛、疲倦、腹痛、便秘等。奥曲肽是生长抑素的衍生物，能较特异地抑制生长激素的合成和分泌，其抑制生长激素分泌的活性比生长抑素强20倍。该药皮下注射后血浆半衰期为120分钟，使血生长激素浓度明显下降，可治疗生长激素瘤。该药不良反应较小，可出现注射部位疼痛、腹部痉挛性疼痛、胆石症和暂时性脂肪泻。由于此药需每日3次皮下注射，病人难以长期坚持，现已制成长效奥曲肽，每月注射1次即可。